Ngày 1 tháng 12 năm 2021

Viện nghiên cứu điều trị các bệnh hiểm nghèo: Nghiên cứu thuốc hỗ trợ cai nghiện ma túy (Cedemex),thuốc hỗ trợ điều trị khối u từ thảo dược (Kacimex), thuốc hỗ trợ điều trị HIV (Vegakiss)...

Bệnh viện Hi Vọng Công ty Quế Lâm

2/8/2021 17:44:50

Gioi thiệu Vegakiss

VIỆN NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH HIỂM NGHÈO (RADINER)

Địa chỉ: Km 10, đường 5 Phú Thị Gia Lâm-Hà Nội.

Tel:  024.36786994  ;   Email: radinervn@gmail.com;

Website:  vienhiemngheo.com; benhvienhyvongmoi.com

 

GIỚI THIỆU

SẢN PHẨM VEGAKISS

           

            Vegakiss là sản phẩm của Đề tài khoa học Độc lập cấp nhà nước “ Nghiên cứu thuốc hỗ trợ điều trị HIV/AIDS từ cây trà hoa Dormoy và cây Lô hội” Do Viện Nghiên cứu điều trị các bệnh hiểm nghèo là cơ quan Chủ trì Đề tài theo Quyết định số 2454/QĐ-BKHCN ngày 11/12/2003.

            Vegakiss đã được nghiên cứu tiền lâm sàng: Tại Bộ môn Dược lý Đại học Y Hà Nội, do GS TS.Đào Văn Phan –Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn dược lý là Chủ Đề tài

            1.Độc tính cấp của cao Vegakiss :

Tính LD 50 theo phương pháp Litchfield-Wilcoxon

            -Liều dung nạp tối đa 1,5g/kg cân nặng chuột

            -Liều tối thiểu gây chết: 2,0g/kg cân nặng chuột

            -LD50 = 3,65 (3,20-4,16)g/kg.

            2.Độc tính bán trường diễn của cao Vegakiss:

            -Mẫu cao thử Vegakiss không gây độc tính bán trường diễn trên thỏ uống liều có tác dụng tương đương  với liều dùng trên người ( 150mg/kg/ngày) và liều cao gấp 3 lần ( 450mg/kg/ngày ) trong 4 tuần.

            -Dựa trên kết quả thử độc tính cấp trên chuột nhắt trắng và độc tính bán trường diễn trên thỏ , liều dùng cho người nằm trong khoảng  từ 20mg  đến 80mg /kg cân nặng mỗi ngày .

            3.Vegakiss đã được nghiên cứu cứu tác dụng dược lý :

            3.1.Tác dụng kích thích miễn dịch:

            +Gây suy giảm miễn dịch bằng 3 mô hình :

            -Do hóa chất

            - Do tia xạ

            -Do Virus độc lực cao

Trên mỗi mô hình tiến hành các bước:

            -Nghiên cứu thăm dò

            -Nghiên cứu thăm dò tìm liều lượng thuốc có tác dụng tối ưu

            -Mô hình tiến hành trên nhiều lô súc vật để nghiên cứu tác dụng dự phòng,tác dụng điều trị và so sánh với thuốc chuẩn .

            * Chỉ tiêu đánh giá:

+ Thông số chung

+ Số lượng và công thức bạch cầu máu ngoại vi

+ Trọng lượng lách, tuyến ức tương đối.

Kết luận:Với liều 0,30g/kg và 0,15g/kg uống liên tục trong 5 ngày, Vegakiss có tác dụng cải thiện tình trạng suy giảm miễn dịch trên chuột nhắt trắng sau khi tiêm cyclophosphamid ( thể hiện thông qua các chỉ số đánh giá tình trạng chung của hệ thống miễn dịch: trọng lượng lách và tuyến ức tương đối, số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi; đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào: phản ứng bì với kháng nguyên OA ), chưa thấy rõ tác dụng trên miễn dịch thể dịch ( tỷ lệ tế bào lympho lách tạo hoa hồng mẫn cảm với hồng cầu cừu ). Liều 0.30g/kg có tác dụng rõ hơn liều 0,15g/kg.

3.2.Tác dụng kháng khuẩn đối với một số chủng vi khuẩn và nấm gây nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân nhiễm HIV.

-Kết luận:

+Tác dụng kháng khuẩn của Vegakiss:Vegakiss có tác dụng kháng khuẩn trên cả 4 chủng vi khuẩn mẫu quốc tế Staphylococus aureus ATCC 29213, Bacillus subtilis ATCC 91158, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27855 và Escherichia coli ATCC 25922.

Nồng độ ức chế tối thiểu của Vegakiss đối với S.aureus ATCC 9213, B.subtilis ATCC 91158, P.aeruginosa ATCC 27855 là 0,2% , đối với E.coli ATCC 25922 là 20%.

Trên 2 vi khuẩn Gr(+) (S.aureus, B.subtilis), tác dụng của Vegakiss ở các nồng độ đã thử nghiệm ( từ 0,05% đến 20%) đều kém khoanh giấy penicilin 6µg và gentamicin 10UI. Ở nồng độ Vegakiss cao nhất 20%, đường kính vòng vô khuẩn đối với S.aureus bằng 52,77% so với penicilin 6µg và 95,0% so với gentamicin 10 UI; đường kính vòng vô khuẩn đối với B.subtilis bằng 55,88% so với penicilin 6µg và 73,08% so với gentamicin 10UI.

Trên vi khuẩn Gr(-) P.aeruginasa, ở nồng độ Vegakiss cao nhất 20%, đường kính vòng vô khuẩn bằng 106,06% so với gentamicin 10UI. Ở nồng độ Vegakiss 2%, đường kính vòng vô khuẩn bằng 103,03% và ở nồng độ 0,2% đường kính vòng vô khuẩn bằng 76,97% so với gentamicin 10UI.

Đối với E.coli, tác dụng của Vegakiss 20% kém gentamicin 10UI, bằng 79,17%. Các nồng độ Vegakiss thấp hơn đều không có tác dụng đối với E.coli

+ Tác dụng kháng nấm của Vegakiss

Vegakiss có tác dụng kháng nấm Candida albicans. Nồng độ ức chế tối thiểu của Vegakiss đối với Candida albicans là 10%.

Tác dụng kháng nấm của Vegakiss ở các nồng độ đã thử đều kém ketoconazol 0,02%. Ở nồng độ Vegakiss 10%, đường kính vòng không có nấm bằng 50% so với ketoconazol 0,02%.

            4. Kết quả thử lâm sàng trên bệnh nhân HIV/AIDS tại Bệnh viện Quân Y 103 theo quyết  định của Bộ Y tế:

            Kết quả trên 30 bệnh nhân HIV/AIDS trong thời gian 3 tháng  được điều trị bằng Vegakiss với liều từ 4-6 viên Vegakiss 500mg/24h, so sánh với 30 bệnh nhân HIV/AIDS điều trị bằng  hóa dược cho thấy :

            4.1.Về lâm sàng:

            +Thuốc Vegakiss có tác dụng làm giảm nhẹ các triệu chứng lâm sàng cho các bệnh nhân  nhiễm HIV đã có suy giảm miễn dịch và bệnh nhân AIDS ,giúp cho bệnh nhân ăn ngủ tốt, tăng cân .Bệnh nhân không xuất hiện các triệu chứng mới trong quá  trình điều trị. Nhóm bệnh nhân dùng thuốc hóa dược cũng tiến triển tốt về lâm sàng, nhưng trong quá trình dùng thuốc, bệnh nhân mệt, ăn uống kém, mức độ tăng cân kém hơn nhóm dùng Vegakiss (P<0,05)

            4.2. Về cận lâm sàng:Thuốc Vegakiss có tác dụng làm tăng chỉ số TCD4 (P< 0,01) giảm nồng độ HIV( 73,3%).Về các chỉ số xét nghiệm máu và nước tiểu, hồng cầu của nhóm bệnh nhân dùng hóa dược giảm, nhóm Vegakiss bình thường, tiểu cầu của 2 nhóm bệnh nhân đều tang rõ , xét nghiệm nước tiểu không có thay đổi bất thường.

            4.3. Về tác dụng không mong muốn:

            -Nhóm dùng Vegakiss gặp 36,7% với biểu hiện nhẹ, thoáng qua, không cần điều trị, tần xuất thấp, như : hoa mắt, ( 16,7%), tê tay ( 10%) buồn nôn( 6,7%).

            -Nhóm hóa dược:  gặp 73,3% có tác dụng không mong muốn với nhiều biểu hiện nặng nề, tần xuất cao và phải dừng thuốc để điều chỉnh, như: mệt mỏi ( 60%)

Phát ban (50%), mất ngủ (40%)buồn nôn và nôn( 26,6%)

            5. Trong  Báo cáo khoa học sản phẩm Vegakiss thuộc đề tài của Viện Radiner:

             Theo báo cáo  Tài liệu nghiên cứu về hóa học của Trà hoa Dormoy trong thành phần của Vegakiss do GS.TS.Phạm Thanh Kỳ (Nguyên Hiệu trưởng ĐHDHN),cho thấy: Trong lá chè hoa Dormoy có Plavonoid,Coumarin,Saponin,Tanin, Phytosterol, Polysaccharid.

            Theo Báo cáo nghiên cứu khoa học của PGS.TS.Dược học: Phạm Kim Mãn và PGS.TS.Sinh học Nguyễn Kim Cẩn –Viện dược liệu TW –Bộ Y tế về : “ Nghiên cứu định tính và định lượng nhóm chất chính trong lá cây Lô hội Aloe vera” có các hoạt chất:  Saponin, anthranoid, Polysaccharid. Flavonoid

            Theo tài liệu đang nghiên cứu của các nhà khoa học trên thế giới : Ở Ấn Độ, Châu Âu, USA…  về  các hoạt chất tự nhiên có khả năng phòng và điều trị Covid-19 gồm có 7 loại hoạt chất như sau:

            5.1. Anthranoid:

      Loại coronavirus mới (COVID-19) đã nhanh chóng lây lan khắp thế giới, ảnh hưởng đến hàng triệu người. Hiện tại, một số thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra để xác định các loại thuốc có thể dùng để điều trị căn bệnh này. SARS-CoV-2 Mpro là một trong những loại thuốc quan trọng nhất hướng đến đích là ngăn chặn sự nhân lên của virus.

Phương pháp: Phân tích kết nối phân tử của anthraquinon tự nhiên với SARS-CoV-2 Mpro được thực hiện trên một máy chủ trực tuyến, SWISSDOCK, dựa trên phần mềm EADock DSS

Kết quả: Các nghiên cứu kết nối phân tử mù chỉ ra rằng một số anthraquinon kháng virus tự nhiên có thể là chất ức chế hiệu quả đối với SARS-CoV-2 Mpro của COVID-19 khi chúng liên kết gần vị trí hoạt động có catalytic dyad, HIS41 và CYS145 thông qua các lực không cộng hóa trị. Các anthraquinon có khả năng ức chế thấp hơn so với remdesivir, 1 thuốc được FDA chấp thuận,.

Kết luận: Trong số các anthraquinon tự nhiên, Alterporriol Q có thể là chất ức chế SARS-CoV-2 Mpro tiềm năng nhất trong số các anthraquinon tự nhiên được nghiên cứu ở đây, như giá trị ∆G của nó chỉ khác với remdesivir 0,51 kcal / mol. Việc sử dụng các hợp chất thay thế này có thể thuận lợi cho việc điều trị COVID-19.

            5.2. Coumarin:

Các sản phẩm tự nhiên đã được công nhận do có nhiều lợi thế và hiệu quả chống oxy hóa, điều hòa miễn dịch kháng virus và chống viêm. Ngoài ra, mục tiêu của nghiên cứu này là để chứng minh tiềm năng ức chế của coumarin trong tự nhiên và các chất tương tự của nó lên SARS CoV. Công trình hiện tại tập trung vào việc tổng hợp các chất tương tự coumarin mới và được đặc trưng bởi FT-IR, 1H và 13C NMR, các phép phân tích nguyên tố và khối phổ.

Các hợp chất được tổng hợp gần đây được cho là có liên quan với COVID-19 protease và cũng để khám phá xem liệu protein này có giúp nhắm mục tiêu đến các loại thuốc ức chế protease như Calanolide A, Cardatolide A, Collinin, Inophyllum A, Mesuol, Isomesuol, Pteryxin, Rutamarin, Seselin và Suksdorin. Chỉ số gắn kết các chất tương tự coumarin tự nhiên được so sánh với Hydroxychloroquine tiêu chuẩn. Trong khi mô-đun 3D của protease trong SARS CoV được dự đoán với Máy chủ web SWISS MODEL, cũng như các thử nghiệm tương tác sinh hóa được thực hiện với AutoDock giữa protein đích và phối tử. Nghiên cứu này tiếp tục cho thấy rằng tất cả các chất ức chế protease xâm nhập vào protein mục tiêu với năng lượng dock âm. Các nghiên cứu gắn kết phân tử phát hiện ra rằng chất tương tự coumarin tự nhiên Inophyllum A thể hiện tiềm năng đặc biệt ức chế với một liên kết năng lượng 8,4 kcal / mol. Các chất tương tự coumarin tổng hợp 1m và 1p đều thể hiện năng lượng liên kết tương tự, là 7,9 kcal / mol trái ngược với hydroxychloroquine và đồng kết tinh phối tử alpha-ketoamit với các giá trị năng lượng liên kết là 5,8 và 6,6 kcal / mol. Tất cả các hợp chất được đánh giá tương tự thuốc trong tự nhiên. Nghiên cứu chất ức chế liên kết in silico cung cấp sự hiểu biết về cấu trúc của COVID-19 và các tương tác phân tử trên các các chất ức chế protease tập trung vào việc xác định nhóm đa chuỗi.

II. Natural coumarins as potential anti-SARS-CoV-2 agents supported by docking analysis

Một trong các chiến lược điều trị để chống lại sự nhiễm virus là tìm kiếm các sipke protein của virus làm đích gắn của các chất ức chế trong số các hợp chất tự nhiên sử dụng kết nối phân tử. Bài đánh giá này nhằm mục đích làm sáng tỏ tiềm năng kháng virus của các sản phẩm tự nhiên thuộc nhóm sản phẩm tự nhiên của coumarin xác định được đến năm 2020. Hơn nữa, tất cả các hợp chất này đã được lọc dựa trên phân tích ADME để xác định các đặc tính hóa lý, và 74 hợp chất tốt nhất đã được chọn. Sử dụng phương pháp sàng lọc ảo, các hợp chất được chọn đã được nghiên cứu về khả năng ức chế protease chính của virus (Mpro), methyltransferase của virus (phức hợp nsp16 / 10), miền liên kết nhận dạng virus (RBD) của protein S, và enzyme chuyển đổi angiotensin ở người 2 (ACE2), là receptor người đối với các đích của protein S, thông qua các nghiên cứu gắn kết phân tử.

III. In silico validation of coumarin derivatives as potential inhibitors against Main Protease, NSP10/NSP16-Methyltransferase, Phosphatase and Endoribonuclease of SARS CoV-2

- Trong phương pháp sàng lọc ảo in silico, phân tích vị trí gắn, mô phỏng ADME, MM-GBSA và MD của các dẫn xuất coumarin chống lại Methyltransferase (MTase), Endoribonuclease (endoU), ADP ribose Phosphatase và Enzyme Protease chính của SARS CoV-2.

- Tất cả các phân tích được thực hiện trên phần mềm Maestro 12.0 Schrodinger đối với các thụ thể tương ứng.

- Năm hợp chất hàng đầu của các dẫn xuất coumarin được gắn vào vị trí hoạt động của Methyltransferase (MTase), Endoribonuclease (endoU), ADP ribose Phosphatase và protease và năm hợp chất hàng đầu mỗi cái đều có chri số liên kết từ –9,00 đến –7,97, –8,42 đến –6,80, –8,63 đến –7,48 và –7,30 đến –6,01 kcal / mol tương ứng của SARS CoV-2.

- Các hợp chất này được sử dụng để phân tích năng lượng tự do liên kết bằng cách sử dụng mô-đun Prime MMGBSA.

- Tất cả các hợp chất đều cho thấy đặc tính tương tự - thuốc.

5.3. Flavonoid:

            I. Flavonoids against the SARS-CoV-2 induced inflammatory storm

Mức độ nghiêm trọng của bệnh gây ra do COVID-19, đặc biệt ở người cao tuổi và bệnh nhân có các bệnh đồng mắc, được đặc trưng bởi tình trạng tăng cytokine máu - một phản ứng miễn dịch phóng đại liên quan đến sự phóng thích không kiểm soát và quá mức của các chất trung gian cytokine tiền viêm (cơn bão cytokine). Flavonoid, là chất chuyển hóa thứ cấp quan trọng của thực vật, từ lâu đã được nghiên cứu như một biện pháp can thiệp điều trị trong các bệnh có viêm do tác dụng điều hòa cytokine của chúng. Trong bài tổng quan này, chúng tôi thảo luận về vai trò tiềm năng của flavonoid trong việc điều chỉnh các con đường truyền tín hiệu rất quan trọng đối với bệnh COVID-19, đặc biệt là những bệnh liên quan đến viêm và miễn dịch. Khả năng điều hòa miễn dịch của flavonoid, được thực hiện bằng cách điều hòa các chất trung gian gây viêm, ức chế hoạt hóa nội mô, NLRP3 inflammasome, toll-like receptors (TLRs) hoặc bromodomain có chứa protein 4 (BRD4), và sự hoạt hóa của Nrf2, có thể có lợi trong việc điều hòa cơn bão cytokine trong quá trình lây nhiễm SARS-CoV-2. Hơn nữa, khả năng của flavonoid ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), trung hòa 3-chymotrypsin giống protease (3CLpro) hoặc ảnh hưởng đến hệ vi sinh vật đường ruột để duy trì phản ứng miễn dịch và tác động kép của men chuyển angiotensin 2 (ACE-2) cũng có thể được áp dụng cho các phản ứng viêm quá mức do SARS-CoV-2 gây ra. Dựa trên tác dụng đã được chứng minh trước đây của flavonoid trong các bệnh khác hoặc trên cơ sở các nghiên cứu mới được công bố liên quan đến COVID-19, có thể cho rằng tác dụng tích cực của flavonoid đối với những thay đổi về viêm liên quan đến COVID-19 là hợp lý. Đánh giá này nhấn mạnh sự hiểu biết hiện tại về tác dụng của flavonoid trong điều trị COVID-19 và cũng chỉ ra nhiều tác dụng sinh học của flavonoid trên các đường truyền tín hiệu liên quan đến quá trình viêm bị ảnh hưởng bởi bệnh học SARS-CoV- 2. Việc xác định các tác nhân, bao gồm các chất có trong tự nhiên như flavonoid, thể hiện một cách tiếp cận tuyệt vời trong việc điều trị COVID-19. Mặc dù chưa được nghiên cứu về mặt lâm sàng, tác dụng sinh học rộng rãi của chúng.

II. Roles of flavonoids against coronavirus infection

Cho đến nay, vẫn chưa có cách chữa khỏi COVID-19 và nhân loại đang chờ một loại vắc-xin hiệu quả, việc phát triển các phác đồ điều trị dựa trên các loại thuốc chống viêm và chống virus “cũ” là một phương pháp điều trị hợp lệ và thay thế. Là một lựa chọn điều trị / phòng ngừa thay thế hoặc bổ sung, các nghiên cứu in silicoin vitro khác nhau đã chứng minh rằng các phân tử tự nhiên kích thước nhỏ, thuộc họ polyphenol, có thể tác động vào các giai đoạn khác nhau của quá trình xâm nhập và sao chép của coronavirus. Ở đây, chúng tôi đã xem xét khả năng của các flavonoid phổ biến (ví dụ như quercetin, baicalin, luteolin, hesperetin, gallocatechin gallate, epigallocatechin gallate) và không phổ biến (ví dụ như scutellarein, amentoflavone, papyriflavonol A), các chất chuyển hóa thứ cấp hiện diện rộng rãi trong các mô thực vật với khả năng chống oxy hóa và chống vi khuẩn có chức năng ức chế các protein quan trọng liên quan đến chu trình lây nhiễm coronavirus, chẳng hạn như PLpro, 3CLpro, NTPase / helicase. Do có tác dụng đa hướng và không có độc tính toàn thân, flavonoid và dẫn xuất của chúng có thể đại diện cho các hợp chất được ưu tiên thử nghiệm trong các nghiên cứu tương lai để làm phong phú thêm kho thuốc chống lại coronavirus.

5.4. Phytosterol

I. Natural small molecules as inhibitors of coronavirus lipiddependent attachment to host cells: a possible strategy for reducing SARS-COV-2 infectivity?

Khả năng lây nhiễm của virus phụ thuộc vào sự tương tác giữa các thành phần của màng sinh chất tế bào vật chủ và vỏ virus. Nghiên cứu tập trung vào vai trò của các cấu trúc lipid, chẳng hạn như các bè lipid và cholesterol, tham gia vào quá trình này, thông qua quá trình nhập bào, virus có thể bám vào và lây nhiễm cho các tế bào. Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng nhiều chất có nguồn gốc tự nhiên, chẳng hạn như cyclodextrin và sterol, có thể làm giảm khả năng lây nhiễm của nhiều loại virus, bao gồm cả họ coronavirus, thông qua việc can thiệp vào sự gắn kết phụ thuộc lipid vào tế bào vật chủ của con người. Một số phân tử được chứng minh có thể làm giảm khả năng lây nhiễm của một số coronavirus, có thể bằng cách ức chế sự gắn kết phụ thuộc lipid của virus vào tế bào vật chủ. Cần tiến hành nhiều nghiên cứu để có thể cung cấp những hiểu biết sâu sắc về cơ chế lây truyền của SARS-COV-2 và từ đó có cách điều trị virus này.

5.5. Polysaccharide

I. Important Roles of Oligo- and Polysaccharides against SARS-CoV-2: Recent Advances

Hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng do coronavirus 2 (SARS-CoV-2) bùng phát đã lây lan nhanh chóng trên khắp thế giới, gây ra mối đe dọa lớn đối với sức khỏe cộng đồng. Các oligo- và polysaccharid tự nhiên với độc tính thấp, tính bền vững tốt, tính tương thích sinh học cao, tính an toàn, điều hòa miễn dịch và hoạt tính kháng virrus có thể được sử dụng như những ứng cử viên tiềm năng trong việc phòng và ức chế sự nhiễm virus, đặc biệt là COVID-19. Glycosaminoglycans, polysaccharid từ sinh vật biển, polysaccharid thực vật trên cạn, và một số loại khác đã thể hiện hoạt tính kháng virus tiềm năng, trong việc kết hợp vắc xin, cấu trúc nano, vai trò vận chuyển thuốc, v.v. Bài tổng quan này điểm lại những tiến bộ đáng kể gần đây liên quan đến tác dụng kháng virus của oligo- và polysaccharid chống lại SARS-CoV-2, bao gồm những thách thức quan trọng và triển vọng trong tương lai.

II. Application prospect of polysaccharides in the development of anti-novel coronavirus drugs and vaccines

Hiện nay, hầu như không có loại thuốc đặc trị nào có thể điều trị coronavirus. Các nhà nghiên cứu đã và đang nghiên cứu để ức chế sự phát triển của virus này, nhưng chúng có thể đột biến và có khả năng kháng lại các biện pháp điều trị này. Nhiệm vụ cấp bách hiện nay là phát triển các loại thuốc nhắm đích, hiệu quả cao và ít độc hại để điều trị coronavirus dựa trên cấu trúc và đặc tính của coronavirus. Polysaccharid đã được sử dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc ít nhất 500 năm và có ưu điểm là phổ biến rộng rãi, độc tính thấp, tương hợp sinh học tốt và điều hòa miễn dịch. Một số polysaccharide, chẳng hạn như carrageenan, chitosan, fucoidan, và polysaccharide từ Hoàng kỳ (APS), đã được báo cáo là có hoạt tính kháng virus mạnh. Đặc biệt, các polysaccharid sulfat hóa có thể can thiệp vào quá trình xâm nhập của virus bằng cách ngăn chặn điện tích dương của các thụ thể trên bề mặt mầm bệnh, để ngăn chúng liên kết với heparan sulfat proteoglycan (HSPGs) trên bề mặt tế bào vật chủ. Do đó, polysaccharid là ứng cử viên tiềm năng để phát triển các loại thuốc kháng virus. Chúng tôi đã tóm tắt và phân tích các đặc tính, cơ chế và ứng dụng kháng virus của một số polysaccharid và các dẫn xuất của chúng nhằm mục đích cung cấp một cách tiếp cận mới trong việc phát triển thuốc và vắc-xin để điều trị coronavirus, đặc biệt là đối với COVID- 19.

Polysaccharid là các hợp chất cao phân tử thu được chủ yếu từ thực vật, tảo, và thậm chí cả động vật. Các đặc tính kháng virus của polysaccharid không chỉ là một chức năng đơn giản của mật độ điện tích và chiều dài chuỗi của chúng, mà còn là các đặc điểm cấu trúc chi tiết. Coronavirus, chẳng hạn như SARS-CoV, MERS-CoV, và SARS-CoV-2 mới, gây tử vong cao và đe dọa nghiêm trọng đến sức khỏe con người và động vật. Polysaccharides, là thành phần hoạt tính thường được sử dụng trong y học cổ truyền Trung Quốc, có triển vọng ứng dụng cao trong việc phòng ngừa và điều trị coronavirus dựa trên tác dụng kháng virus phổ rộng và cơ chế kháng virus độc đáo của chúng. Sự hiện diện của các tác nhân liên kết carbohydrate có thể ức chế mạnh mẽ các coronavirus, bao gồm virus viêm màng ruột truyền nhiễm, virus viêm phế quản truyền nhiễm (IBV), coronavirus ở mèo typ I và II, virus viêm gan chuột (MHV) và PRRSV [21].

5.6. Saponin

I. Exploring the possible use of saponin adjuvants in COVID-19 vaccine

Saponin là một nhóm đa dạng các hợp chất có hoạt tính tự nhiên được tìm thấy rộng rãi trong giới thực vật và là hoạt chất trong hơn 100 họ nấm, bao gồm cả nấm trên cạn và nấm biển. Về mặt cấu trúc, saponin chứa một aglycone triterpene hoặc steroid được gọi là sapogenin, với một hoặc nhiều chuỗi đường gắn vào nó. Các saponin steroid có chủ yếu ở cây một lá mầm, trong khi saponin triterpenoid có ở cây hai lá mầm. Saponin thể hiện tính chất nhũ hóa và tạo bọt do sự hiện diện của chuỗi đường aglycone kỵ nước và đường ưa nước trong cấu trúc của chúng (bản chất amphiphilic). Khả năng tạo bọt của sapogenin là do sự kết hợp của sapogenin kỵ nước (tan trong chất béo) với một gốc đường ưa nước (tan trong nước). Hiện nay có một loại vắc xin bổ sung saponin được cấp phép bởi FDA năm 2017. Đó là vắc xin zoster tái tổ hợp (RZV, Shingrix, GlaxoSmithKline) có chứa AS01B là chất bổ trợ dựa trên saponin. Nó là một vắc xin tiểu đơn vị có chứa glycoprotein virus varicella herpes zoster tái tổ hợp E. Hệ thống bổ trợ AS01, bao gồm hai chất kích thích miễn dịch, monophosphoryl lipid A (MPL) và saponin QS-21. QS-21 saponin được tinh chế từ vỏ của cây Quillaja saponaria Molina. Nó tạo ra kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên cũng như đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Tín hiệu MPL thông qua thụ thể Toll-like-4 (TLR4), dẫn đến việc kích hoạt các APC và sản xuất cytokine và interferon (IFN). Hệ thống bổ trợ này đã được sử dụng trong vắc-xin sốt rét RTS, S / AS01 được phát triển gần đây, Mosquirix (thử nghiệm giai đoạn 3 đã hoàn thành vào năm 2019, vắc xin đã được phê duyệt ở ba quốc gia thí điểm là Nam Phi, Viz., Ghana, Malawi và Kenya, WHO), vắc xin polyprotein HIV-19 và vắc xin lao (ứng viên Mtb72F / AS02). Những vắc xin này đã được sử dụng cho những người nhạy cảm và việc đánh giá tính an toàn và hiệu quả của AS01 đang được tiến hành. Gần đây, chất bổ trợ vi nhũ tương dựa trên saponin cũng đã được nghiên cứu trong vắc-xin COVID-19. Vắc xin SARS-CoV-2 S1-Fc với hệ bổ trợ vi nhũ tương saponin đã phát triển hiệu giá cao của kháng thể trung hòa đặc hiệu S1 (protein tái tổ hợp) ở khỉ cynomolgus. Hệ bổ trợ AS01 khi dùng chung với protein S SARS-CoV tái tổ hợp, tạo ra hiệu giá cao của các kháng thể huyết thanh đặc hiệu với kháng nguyên và được bảo vệ khỏi nhiễm virus. Theo dõi phản ứng miễn dịch mạnh mẽ do saponin gây ra, điều quan trọng là các chất bổ trợ dựa trên saponin phải được nghiên cứu thêm để sử dụng trong vắc xin chống COVID-19. Tuy nhiên, trong tình hình hiện nay, một chất bổ trợ đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả nên được sử dụng trong vắc-xin SARS-CoV-2 để được các cơ quan quản lý chấp thuận nhanh chóng. Do đó, saponin có thể không được ưu tiên hơn các chất bổ trợ khác, nhưng chắc chắn là một giải pháp thay thế khả thi cho vắc xin SARSCoV-2 để sử dụng lâu dài trong tương lai. Trong tổng quan này, chúng tôi thảo luận về các đặc điểm cấu trúc, cơ chế hoạt động, mối quan hệ cấu trúc - hoạt động của saponin, hoạt động sinh học, việc sử dụng saponin trong các loại vắc xin kháng virus khác nhau và khả năng sử dụng trong vắc xin phòng bệnh SARS-CoV-2.

II. In silico investigation of saponins and tannins as potential inhibitors of SARSCoV2 main protease (Mpro)

Trong những năm qua, các phytochemical thực vật ngày càng trở thành nguồn thay thế các chất kháng khuẩn với cơ chế hoạt động mới và hạn chế tác dụng phụ so với các loại thuốc tổng hợp. Các saponin và tannin cô lập được đánh giá về hoạt tính kháng virus chống lại SARS-CoV-2 (Mpro) thông qua Molecular Docking và người ta quan sát thấy rằng một số lượng lớn các chất phytochemical có ái lực liên kết tốt hơn nhiều so với Remdesivir, Dexamethasone và chất ức chế N3 được sử dụng làm tiêu chuẩn trong nghiên cứu này. Nghiên cứu sâu hơn tính tương tự - thuốc, hồ sơ ADMET, hồ sơ PASS, sinh khả dụng qua đường uống, hoạt tính sinh học, sự liên kết và tương tác phân tử của các hóa chất thực vật này cho thấy rằng chỉ riêng ái lực liên kết là không đủ để chứng minh hiệu lực của phân tử trong quá trình tìm hiểu tác dụng thuốc,  4 trong số các hợp chất được sàng lọc đã vượt qua tất cả các phân tích và được xác định là chất ức chế tiềm năng của SARS-CoV-2 (Mpro). Do đó, nghiên cứu sơ bộ này khuyến nghị acid Ellagic (- 8,4 kcal / mol), Axit Arjunic (- 8,1 kcal / mol), Theasapogenol B (- 8,1 kcal / mol) và Axit Euscaphic (- 8,0 kcal / mol) là chất ức chế tiềm năng của SARS -CoV-2 (Mpro) với dược động học và sinh khả dụng tốt hơn so với Remdesivir hiện đang được sử dụng.

5.7. Tanin

I. Tannic acid suppresses SARS-CoV-2 as a dual inhibitor of the viral main protease and the cellular TMPRSS2 protease

Protein bề mặt tế bào TMPRSS2 (protease serine xuyên màng 2) là một protease serine đáp ứng với androgen quan trọng trong sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt và do đó là 1 đích điều trị hấp dẫn. Bên cạnh vai trò của nó trong sinh học khối u, TMPRSS2 cũng là một nhân tố chính trong quá trình xâm nhập tế bào của virus SARS-CoV. Đại dịch COVID-19 do coronavirus SARS-CoV-2 gây ra đã gây ra những thiệt hại to lớn về kinh tế - xã hội, văn hóa và tính mạng con người, vì vậy nhu cầu chữa bệnh an toàn và hiệu quả là rất cao. Protease chính (Mpro / 3CLpro) của SARS-CoV-2 là một loại enzyme quan trọng để lan truyền virus trong tế bào vật chủ và giống như TMPRSS2, đã được khai thác để điều trị bệnh truyền nhiễm. Nhiều hợp chất tự nhiên có nhiều trong các loại trái cây thông thường đã được đề xuất trong việc chống nhiễm coronavirus trong các đợt bùng phát SARS-CoV trước đây. Ở đây, chúng tôi cho thấy rằng việc sàng lọc các hợp chất này đã xác định được acid tannic là một chất ức chế mạnh của cả SARS-CoV-2 Mpro và TMPRSS2. Phân tích phân tử đã chứng minh rằng acid tannic tạo thành một phức bền nhiệt động lực học với hai protein ở K­D là 1,1 μM đối với Mpro và 1,77 μM đối với TMPRSS2. Acid tannic ức chế hoạt động của hai protease với IC50 là 13,4 μM đối với Mpro và 2,31 μM đối với TMPRSS2. Protein Mpro. Các xét nghiệm chức năng bằng cách sử dụng các phần virus giả (Vpp) của SARS-CoV2-S đã chứng minh rằng acid tannic ngăn chặn sự xâm nhập của virus vào tế bào. Do đó, kết quả của chúng tôi chứng minh rằng acid tannic có tiềm năng cao trong việc phát triển thuốc điều trị COVID-19 như một chất ức chế kép mạnh của hai enzym độc lập cần thiết cho sự nhiễm SARS-CoV-2.

II. Anti-COVID-19 effects of ten structurally different hydrolysable tannins through binding with the catalytic-closed sites of COVID-19 main protease: An in-silico approach

Protease chính của coronavirus (enzyme cysteine ​​giống 3 chymotrypsin) kiểm soát sự sao chép COVID-19 và quản lý vòng đời của nó, trở thành đích phát minh thuốc. Do đó, trong tài liệu này, chúng tôi đã phân tích các phương pháp tiếp cận lý thuyết của 10 tannin có thể thủy phân khác nhau về cấu trúc như chất chống COVID-19 tự nhiên thông qua liên kết với protease chính của 2019-nCoV bằng cách sử dụng mô hình ghép nối phân tử thông qua MOE v2009. Kết quả của chúng tôi tiết lộ rằng có 3 chất có tiềm năng hàng đầu có thể chống covid 19. Pedunculagin, tercatain và punicalin được phát hiện có liên kết với vị trí gắn receptor và catalytic dyad (Cys145 và His41) của protease chính của COVID-19, cho thấy chúng ức chế thành công enzym protease của 2019-nCoV. Chúng tôi dự đoán rằng nghiên cứu này sẽ mở đường cho thuốc dựa trên tannin có tác dụng chống COVID-19 hiệu quả và chọn lọc hơn.

6.Kết luận :

 -Vegakiss là sản phẩm của đề tài khoa học Độc lập cấp nhà nước do Viện Radiner là cơ quan Chủ trì đề tài.Vegakiss có nguồn gốc từ Thảo dược, đã được nghiên cứu  tiền lâm sàng và tác dụng dược lý lâm sàng. Được thử lâm sàng trên 30 người bệnh HIV/AIDS ,được Bộ Y tế đánh giá Vegakiss có tính an toàn,ngoài khả năng tăng cường miễn dịch,nâng cao sức đề kháng,Vegakiss còn có tác dụng chống nhiễm trùng cơ hội và phục hồi sức khỏe cho người bệnh.

-Với 7 hoạt chất trong thiên nhiên đang được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu có khả năng phòng và chống Covid-19 đã nêu ở trên để Độc giả tham khảo.

-Từ năm 2016 sản phẩm Vegakiss  đã được CATTP  Bộ Y tế cấp số đăng ký lưu hành  với tác dụng tăng cường miễn dịch và nâng cao sức đề kháng.

-Viện Nghiên cứu điều trị các bệnh hiểm nghèo xin thông báo để nhân dân biết và xem xét,có thể  lựa chọn các sản phẩm có tác dụng nâng cao miễn dịch phòng, chống các bệnh gây suy giảm miễn dịch do Virus gây ra.

*Mọi thông tin xin liên hệ qua số máy: 024.36786994 để được hướng dẫn .

                                                                                          Viện trưởng

                                                                                   Đã ký

                                                                                         Dr.Nguyen Phu Kieu,PhD 

Radinervn